Blaaskanker staat in de top tien van wereldwijd meest voorkomende vormen van kanker; circa 550.000 mensen per jaar krijgen deze diagnose (Richters et al., 2019). Binnen Urotheelcarcinoom (UC) zijn er twee varianten, namelijk niet-spierinvasieve blaaskanker en spierinvasieve blaaskanker.
Niet-spierinvasieve blaaskanker
De kanker is beperkt tot in het urotheel of in urotheel en bindweefsellaag. Stadiëring wordt aangegeven met CIS, Ta en T1 (www.kanker.nl, 2022). De incidentie van niet-spierinvasieve blaaskanker in Nederland
is gestegen van 1462 in 1989 naar 3723 meldingen in 2022 (NKR Cijfers, 2024).
Spierinvasieve blaaskanker
De kanker is door de slijmvlieslaag in de spierlaagingegroeid. De mate van doorgroei wordt aangegeven met stadium T2 t/m 4 (www.kanker.nl, 2022). De incidentie van spierinvasieve blaaskanker in Nederland is
de laatste 35 jaar gestegen van 1951 naar 3085 meldingen (NKR Cijfers, 2024). De prognose is slecht, meer dan de helft van deze patiënten is vijf jaar na de diagnose overleden (IKNL, 2024). Patiënten die fit genoeg zijn, ondergaan vaak een cystectomie (blaasverwijdering), soms wordt neo-adjuvant chemotherapie gegeven volgens internationale richtlijnen en gebaseerd op overlevingswinst in een meta-analyse (Powles et al., 2021). Een cystectomie is een grote operatie, naast de blaas worden vaak ook de lymfeklieren in het bekken en soms de plasbuis verwijderd. Bij mannen ook de prostaat en bij vrouwen de baarmoeder, eierstokken en een deel van de vagina. Als alternatief voor de blaas wordt een urinestoma of neoblaas geconstrueerd. Deze ingreep kan veel invloed hebben op intimiteit en seksbeleving. Andere mogelijke behandelingen zijn radiotherapie of chemoradiatie.
Hier mist figuur 1: Stadium en locatie van blaaskanker. Bron: IKNL
Welke behandelingen zijn?
Chemotherapie
Het belangrijkste onderdeel van chemotherapie voor UC is platinum in de vorm van cisplatin of, voor patiënten die niet fit genoeg zijn, carboplatin. Platinum wordt altijd in een combinatie gegeven bij UC.
Meestal met gemcitabine, maar neo-adjuvant ook als dose dense MVAC (methotrexaat, vinblastine, adriamycine en cisplatin).
Immuuntherapie
Het immuunsysteem bestaat uit de aspecifieke en specifieke afweer en kan lichaamsvreemde cellen, ook kankercellen, herkennen en opruimen. Immuuntherapie is gericht op de specifieke afweer, welke bestaat uit de celgemedieerde immuniteit (T-cellen) en de humorale immuniteit (B-cellen). T-cellen richten zich op een bepaald antigeen en kunnen deze herkennen dankzij de antigeen-presenterende cellen, waarop een reactie volgt. Kanker kan het immuunvsysteem misleiden door bijvoorbeeld valse stopsignalen af te geven aan het immuunsysteem. Immuuntherapie, bekend als checkpointremmers, remt dergelijke stopsignalen en stelt het eigen afweersysteem in staat de kankercellen beter te herkennen en vernietigen. Er zijn verschillende checkpointremmers, waaronder:
- Cytotoxic-T-lymphocyte associated protein-4 (CTLA- 4)-remmers. CTLA-4 is een eiwit dat de T-cel deactiveert om een overmatige immuunreactie te voorkomen. Door deze inactivering te blokkeren
wordt de immuunreactie versterkt. - Programmed cell death protein-1 (PD-1) en programmed death ligand-1 (PD-L1) bieden een mechanisme om ongewenste auto-immuniteit te minimaliseren, zodra het immuunsysteem voldoende
werk heeft verricht. Kankercellen misleiden dit systeem door zelf PD-L1 aan te maken, waardoor de immuunreactie wordt onderdrukt (Haanen et al., 2017).
2014
Meer dan de helft vijf jaar na de diagnose spierinvasie blaaskanker overleden
De verschillende vormen van immuuntherapie werken dus op verschillende punten binnen het immuunsysteem, met als doel kankercellen te vernietigen. Wanneer de activiteit van het immuunsysteem doorslaat, kunnen er immuungemedieerde reacties optreden (auto-immuun). Dit kan in heel het lichaam gebeuren. Om dergelijke bijwerkingen te bestrijden is het soms nodig om behandeling met immuuntherapie (tijdelijk) te staken en het immuunsysteem te remmen, bijvoorbeeld met corticosteroïden.
Ontwikkelingen bij gemetastaseerd urotheelcarcinoom
Immuuntherapie
Er is veel onderzoek gedaan naar immuuntherapie. Dit heeft ertoe geleid dat er meer behandelingen beschikbaar zijn gekomen voor UC, momenteel voornamelijk voor gemetastaseerd UC.
Tweedelijn-pembrolizumab
Indien er bij patiënten met gemetastaseerd UC na behandeling met platinum chemotherapie, sprake is van progressie, wordt over gegaan op tweedelijnsbehandeling met pembrolizumab (anti-PD-1). In de
KEYNOTE-045 studie (Bellmunt et al., 2017) werd behandeling met pembrolizumab (266 patiënten) vergeleken met behandeling met docetaxel, paclitaxel of vinflunine (255 patiënten). Bij het primaire eindpunt algehele overleving (overall survival: OS) werd een significant verschil gevonden van mediaan 10,3 maanden in de pembrolizumab groep (95% confidence interval (CI), 8.0-11.8) vergeleken met 7,4 maanden in de chemotherapie groep (95% CI, 6.1-8.3). In het andere primaire eindpunt, progressie vrije overleving (progression free survival: PFS), werd geen significant verschil gevonden. Als voordeel werd gezien dat bij patiënten die behandeld werden met pembrolizumab minder vaak toxiciteit voorkwam.
Avelumab maintenance
Powles et al. (2020) onderzochten in de JAVELIN-bladder-100-trial de meerwaarde van een onderhoudsbehandeling met avelumab (anti-PD-L1) na respons of stabiele ziekte op eerstelijns cisplatin of carboplatin
+ gemcitabine bij patiënten met gemetastaseerd UC. Avelumab (10mg/kg lichaamsgewicht) iedere 2 weken (350 patiënten) werd vergeleken met best supportive care (350 patiënten). OS werd als primair eindpunt genomen en hierin werd een significant verschil gevonden. De mediane OS in de avelumab groep was 21,4 maanden (95% CI, 18.9 tot 26.1) vergeleken met 14,3 maanden in de controlegroep (95% CI, 12.9 tot 17.9). Geconcludeerd werd dat behandeling met avelumab als onderhoud na respons op chemotherapie van meerwaarde is. De bijwerkingen zijn voorspelbaar en voornamelijk immuun gemedieerd, aldus Powles et al.
Enfortumab vedotin (EV) is inmiddels standaardbehandeling geworden bij gemetastaseerd UC
Enfortumab vedotin
Enfortumab vedotin (EV) is een type behandeling dat bekend staat als een antilichaam-geneesmiddelconjugaat (ADC). Het geeft een cytotoxisch middel af in tumorcellen via binding aan de membraanreceptor
NECTIN-4, een eiwit wat bij UC vaak verhoogd aanwezig is. EV heeft winst in OS laten zien bij gemetastaseerd UC na chemotherapie en immuuntherapie (Powles et al., 2020) en is inmiddels standaardbehandeling
geworden. EV kent specifieke bijwerkingen, onder andere perifere sensorische neuropathie, huidafwijkingen, metabole ontregeling en longafwijkingen, soms levensbedreigend, met name in het begin van de behandeling. Er is dus ervaring met deze behandeling vereist om het te geven, de patiënt moet goede instructies krijgen en regelmatig gecontroleerd worden om potentieel levensbedreigende complicaties vroeg te herkennen. Bij het ontstaan van blaarvormige huidafwijkingen moet bijvoorbeeld altijd direct contact opgenomen worden met het behandelend ziekenhuis, gezien het risico op Stevens Johnson syndroom (SJS, een zeldzame aandoening waarbij grote delen van huid en slijmvliezen loslaten, red.). Indien nodig wordt hierbij een dermatoloog geconsulteerd.
Nieuwe ontwikkelingen
Chemotherapie + nivolumab
In de Checkmate-901-studie (van der Heijden et al., behandeld met cisplatin en gemcitabine (304 patiënten) of met cisplatin en gemcitabine + nivolumab (anti-PD-1) (304 patiënten). De cisplatin en gemcitabine
werden in beide groepen volgens het gebruikelijke schema gegeven, in totaal zes cycli. In de nivolumabgroep werd bij iedere cyclus op dag 1 de nivolumab (360 mg) toegevoegd. Na afronden van de chemotherapie werd elke vier weken nivolumab (480 mg) gegeven, maximaal twee jaar totale behandeling. De primaire eindpunten in deze studie waren OS en PFS, bij beide werd een significant verschil
aangetoond. De OS was langer in de nivolumabgroep, namelijk mediaan 21,7 maanden (95% CI, 18.6 tot 26.4) vergeleken met 18,9 maanden (95% CI, 14.7 tot 22.1) in de chemotherapie-groep. Ook de PFS was
verbeterd in de nivolumab-groep. Alhoewel de mediane PFS hetzelfde was (7,9 vergeleken met 7,6 maanden), werd een betere PFS op de langere termijn gezien voor de nivolumab-combinatie, door een hoger percentage duurzame respons.
In de niet-gemetastaseerde setting zal de komende jaren veel veranderen
Enfortumab Vedotin + pembrolizumab
In de EV-302-studie (Powles et al., 2024) werd bij patiënten met gemetastaseerd UC, die nog niet behandeld waren in de gemetastaseerde setting, standaard platinum + gemcitabine chemotherapie (444
patiënten), vergeleken met enfortumab vedotin (EV) + pembrolizumab (anti-PD-1) (442 patiënten). De chemotherapie werd volgens het gebruikelijke schema gegeven, zes cycli totaal. EV (1,25 mg/kg) + pembrolizumab (200 mg) werd ook in een schema van drie weken gegeven, met op dag 1 beide middelen en op dag 8 enkel EV. Aan deze behandeling zat een maximum van 35 cycli voor pembrolizumab, voor EV
was geen maximum. PFS en OS waren de primaire eindpunten. De mediane PFS was 12,5 maanden (95% CI, 10.4 tot 16.6) in de EV + pembrolizumab-groep en 6,3 maanden (95% CI, 6.2 tot 6.5) in de chemotherapie-groep. De mediane OS was 31,5 maanden (95% CI, 25.4 tot nog niet bereikt) in de EV + pembrolizumab-groep en 16,1 maanden (95% CI, 13.9 tot 18.3) in de chemotherapie-groep. Het risico op het ontstaan van toxiciteit was vergelijkbaar, maar heel verschillend van aard. Bij EV + pembrolizumab was de top 3: perifere sensorische neuropathie, pruritus en haarverlies. In de chemotherapie groep was dit anemie,
neutropenie en misselijkheid.
Ontwikkelingen bij niet-gemetastaseerd urotheelcarcinoom
In de niet-gemetastaseerde setting zijn er ook veel ontwikkelingen gaande en zal er de komende jaren veel veranderen.
Immuuntherapie adjuvant
In de Checkmate-274-studie (Bajorin et al., 2021) werden patiënten met een spierinvasief UC adjuvant, na een radicale resectie, behandeld met nivolumab (anti-PD-1) of een placebo. In totaal werden 353 patiënten
een jaar lang behandeld met nivolumab en 356 met een placebo. Het primaire eindpunt, ziektevrije overleving, was mediaan 20,8 maanden (95% CI, 16.5 tot 27.6) in de nivolumab-groep en 10,8 maanden (95% CI, 8.3 tot 13.9) in de placebogroep. De resultaten waren beter in de groep met ≥1% PD-L1-expressie en de European Medicines Agency (EMA) heeft vooralsnog alleen voor deze groep een positief advies gegeven. Cijfers over de definitieve OS-analyse zijn nog niet bekend, voorlopige resultaten laten wel winst zien. Vergelijkbare studies lieten ook winst zien met adjuvant pembrolizumab (Apolo et al., 2024), maar niet met atezolizumab (Bellmunt et al., 2021). Voor pembrolizumab werd geen relatie met PD-L1 gevonden. Adjuvant pembrolizumab is op dit moment nog niet door de EMA goedgekeurd.
Immuuntherapie ook getest voorafgaand aan cystectomie
NABUCCO
Pre-operatieve immuuntherapie is in verschillende studies onderzocht, in Nederland onder andere in de NABUCCO-studie (van Dorp et al., 2023). Patiënten met een stadium III-UC, die geen cisplatin
konden of wilden ontvangen, werden behandeld met ipilimumab (anti-CTLA-4) + nivolumab in verschillende doseringsschema’s, gevolgd door een radicale cystectomie. De resultaten suggereren dat alleen het
toevoegen van een hoge dosis ipilimumab (3mg/kg) aan nivolumab leidt tot hogere activiteit in de preoperatieve behandeling. In de groep patiënten die een lagere dosering ipilimumab (1mg/kg) ontvingen,
werd bij 7% (van de 15 patiënten) een pathologische complete respons (ypT0N0) bereikt, vergeleken met 46% (van de 24 patiënten) en 43% (van de 15 patiënten) in twee cohorten met hoge dosis ipilimumab.
Wel werden er frequent immuungemedieerde bijwerkingen zoals leverenzymstoornissen en diarree gezien, met name bij de hogere dosis ipilimumab. Concluderend geeft deze combinatiebehandeling dus
een hoge responskans, maar is de kans op toxiciteit ook hoog.
TURANDORELA
Er is meer onderzoek nodig om een betere balans te vinden tussen effectiviteit en toxiciteit. Dit wordt gedaan in de TURANDORELA, waarin pre-operatieve immuuntherapie met nivolumab + relatlimab (anti-
LAG3 ) vergeleken wordt met alleen nivolumab. Patiënten met een stadium II-IIIa-resectabel-UC, die geen behandeling met cisplatin kunnen of willen ontvangen, worden behandeld met twee neo-adjuvante
giften nivolumab alleen of nivolumab + relatlimab. Hierna volgt een radicale cystectomie. De verwachting is dat de combinatie van relatlimab met nivolumab minder bijwerkingen geeft dan de combinatie
van ipilimumab met nivolumab.
NIAGARA
Resultaten van de NIAGARA-studie zijn recent bekend geworden (Powles et al., 2024). Bij patiënten met een spierinvasief UC werd, voorafgaand aan cystectomie, de standaard neo-adjuvante behandeling met cisplatin en gemcitabine (530 patiënten) vergeleken met neo-adjuvant cisplatin en gemcitabine + durvalumab (anti-PD-L1) (533 patiënten). In de durvalumab-groep volgden adjuvant nog acht behandelingen met durvalumab elke vier weken. De kans op recidief was kleiner in de durvalumab-arm. De OS werd ook verbeterd: na 24 maanden was 82,2% (95% CI, 78.7 tot 85.2) in de durvalumab- groep en 75,2% (95% CI, 71.3 tot 78.8) in de controlegroep nog in leven. Er was weinig verschil in toxiciteit door toevoeging van durvalumab. Concluderend leidt durvalumab toegevoegd aan chemotherapie tot verminderde kans op terugkeer van de ziekte en verbeterde OS.
Nieuwe combinaties worden onderzocht in fase 3-studies
Verschillende fase 3-studies onderzoeken EV met immuuntherapie in de neo-adjuvante setting: KEYNOTE- B15/EV-304, KEYNOTE-905/EV-303 en VOLGA. Resultaten worden de komende jaren verwacht. Door
deze krachtige nieuwe immuuntherapie combinatiebehandelingen is blaassparing misschien vaker mogelijk.
Door krachtige nieuwe combinatiebehandelingen is blaassparing misschien vaker mogelijk
INDIBLADE
Na de succesvolle resultaten in de NABUCCO-studie, werden in de INDIBLADE (fase 2) studie vijftig patiënten met een cT2-4aN0-2 UCC die geen radicale cystectomie konden of wilden ondergaan geïncludeerd.
Patiënten kregen een blaassparende behandeling: eerst ipilimumab en nivolumab en vervolgens, bij een goede respons, een behandeling met chemoradiatie van de blaas. Het primaire eindpunt is effectiviteit,
gedefinieerd als blaas-intacte event-vrije overleving. De eerste resultaten van de INDIBLADE-studie worden over ongeveer een jaar verwacht.
Bijdrage verpleegkundig specialist
In het Antoni van Leeuwenhoek zien verpleegkundig specialisten (VS) patiënten voor verschillende visites binnen de studies of reguliere behandeling met immuuntherapie, monitoren en managen bijwerkingen
en zijn het eerste aanspreekpunt voor de patiënt. Bij bijwerkingen managen hoort een behandelbeleid maken, dosisreductie van (studie)medicatie of overleg met/consulteren van andere specialisten. De VS is
verantwoordelijk voor het maken van een praktisch, overzichtelijk protocol voor de verpleegkundigen die het (studie)middel toedienen op de dagbehandeling en is ook voor hen het eerste aanspreekpunt.
Conclusie
Chemotherapie was jarenlang de enige behandeling voor gevorderd UC. Hier zijn nu verschillende behandelingen bijgekomen, zoals immuuntherapie en EV. Deze behandelingen hebben de mediane overleving
duidelijk verbeterd en ook langdurige overleving van meerdere jaren komt regelmatig voor. Follow-up van deze studies moet de exacte winst op de lange termijn laten zien. Daarnaast zullen deze nieuwe behandelingen steeds vaker in de niet-gemetastaseerde setting gegeven worden en wordt hopelijk, door betere systemische therapie, voor steeds meer patiënten blaassparende behandeling mogelijk.
Dit artikel is eerder verschenen in Oncologica jaargang 42, nummer 1, 2025. De literatuurlijst is op te vragen via oncologica@venvn.nl.
